Mỗi cặp đấu trong Nhóm các đội vô địch giải quốc nội được chơi theo thể thức hai lượt, với mỗi đội chơi 1 lượt trên sân nhà. Đội nào có tổng tỉ số cao hơn sau 2 lượt giành quyền vào vòng tiếp theo. Nếu tổng tỉ số sau 2 lượt bằng nhau, luật bàn thắng sân khách được áp dụng, nghĩa là đội ghi nhiều bàn thắng trên sân khách hơn đi tiếp. Nếu số bàn thắng trên sân khách bằng nhau, thì hiệp phụ được diễn ra. Luật bàn thắng sân khách tiếp tục được áp dụng đến khi 2 hiệp phụ kết thúc, nghĩa là nếu có bàn thắng được ghi trong 2 hiệp phụ và tổng tỉ số vẫn hoà, thì đội đá sân khách được đi tiếp nhờ có số bàn thắng sân khách nhiều hơn. Nếu không có bàn thắng nào được ghi sau 2 hiệp phụ, thì trận đấu sẽ được định đoạt bằng loạt sút luân lưu.[2]

Tại lễ bốc thăm mỗi vòng, các đội (danh tính của đội không được biết tại thời điểm bốc thăm) được xếp vào nhóm hạt giống và nhóm không hạt giống, có thể chứa số lượng đội khác nhau, dựa trên những nguyên tắc sau:

• Tại lễ bốc thăm vòng loại thứ hai, 15 trong 16 đội thua vòng loại thứ nhất Champions League được xếp vào nhóm hạt giống, và 3 đội thua vòng sơ loại Champions League được xếp vào nhóm không hạt giống, với đội thua vòng loại thứ nhất Champions League còn lại được nhận suất vào thẳng vòng loại thứ ba (được xác định bởi một lượt bốc thăm bổ sung diễn ra sau lễ bốc thăm vòng loại thứ nhất).
• Tại lễ bốc thăm vòng loại thứ ba, 10 đội thua vòng loại thứ hai Champions League được xếp vào nhóm hạt giống, và 10 đội chiến thắng vòng loại thứ hai được xếp vào nhóm không hạt giống.
• Tại lễ bốc thăm vòng play-off, 6 đội thua vòng loại thứ ba Champions League được xếp vào nhóm hạt giống, và 10 đội chiến thắng vòng loại thứ ba được xếp vào nhóm không hạt giống.

Tại thời điểm bắt đầu lễ bốc thăm, đội được xếp hạt giống đối đầu với đội không được xếp hạt giống, với thứ tự lượt thi đấu được xác định bởi lễ bốc thăm, cho đến khi một nhóm không còn đội nào. Sau đó, số đội ở nhóm còn lại được xếp cặp với nhau, với thứ tự lượt thi đấu được xác định bởi lễ bốc thăm. Trước lễ bốc thăm, UEFA có thể hình thành "các nhóm" đúng như những nguyên tắc được tạo ra bởi Uỷ ban giải đấu câu lạc bộ, nhưng họ muốn sự thuận lợi của lễ bốc thăm và không giống bất cứ nhóm nào khi thi đấu. Các đội từ các hiệp hội có mâu thuẫn chính trị theo quyết định của UEFA có thể không xếp cặp thi đấu với nhau.[2]